分かりやすい！　ALSの最新治療～痛くない筋肉注射の方法～

ALSを発症して10年、現役医師・梶浦先生によるコラム連載、第2弾。今回は、ALSの最新治療法について解説します。エダラボンの内服薬や高用量のメコバラミンなど患者のQOLを高める治療の最前線をお伝えします。

ALSの疫学と原因について

日本におけるALSの患者数は1万人弱で、10万人あたり7〜11人程度の有病率とされています。男女比は1.3〜1.5：1で、やや男性に多い傾向にあります。

ALS患者の約90％は孤発性（家族歴がない）ですが、残りの約10％は家族内で発症することが知られており、家族性ALSとも呼ばれています。家族性ALSの原因となる遺伝子変異はこれまで30種類以上見つかっており、日本ではSOD1という遺伝子に変異があるパターンが最も多く、遺伝子変異の中の約20％（ALS全体の約2％）を占めます^1）。

好発年齢は50〜70歳くらいですが、まれに若い年代で発症することもあります。私のように30代以下で発症するケースは全体のわずか約10％です。前回のコラム（＞＞分かりやすい！ 　ALSの診断方法〜二転三転した私の病名〜）で書きましたが、若年発症例は珍しいからこそ、さまざまな疾患の可能性が考えられ、結果として診断が遅れることもあるのです。

発症のメカニズムも徐々に分かってきています。運動ニューロンの中にTDP-43という異常タンパク質が蓄積し、それが細胞死を引き起こすと考えられています^2）。「なぜTDP-43が蓄積するのか」「どうすればそれを除去できるのか」といった疑問が解明されれば、根本的な治療につながるのですが、その実現にはまだ時間がかかりそうです。そのため現在は、運動ニューロンの保護を目的とした対症療法が主な治療法となっています。

ALSの平均余命

一般的に、人工呼吸器を使用しないALS患者の平均余命はおよそ2〜5年とされています。その一方で、胃瘻による栄養管理を行いながら、人工呼吸器を装着する場合、生存期間の中央値は20年ともいわれています。（＞＞ALSの平均寿命が2〜5年なんて嘘だ！）

しかしながら、この過酷な病気とともに生きていく人は少なく、気管切開を行い人工呼吸器を導入する人は、全体の20〜30％程度に過ぎません。

ALS治療の大きな柱：「栄養療法」と「薬物療法」

栄養療法について

ALS患者は、病初期から著しく体重減少を起こすことがあります。体重減少の原因には以下のとおりさまざまなものがあります。

• ALS特有の病初期～中期にかけての異常な代謝亢進（人工呼吸器を装着するまで）
• 病気の進行に伴う全身の筋肉量の減少
• 嚥下機能の低下に伴う食事摂取量の減少
• 呼吸機能の低下に伴う努力性呼吸^＊によるエネルギー消費量の増加

　＊努力性呼吸：自然に呼吸ができないため、一所懸命に呼吸をすること。

「ALSを発症した当初から体重を落とした群」と「体重を落とさなかった群」を比較した研究によると、後者の群のほうが人工呼吸器の装着までに要した期間が長く、QOLが低下する速度もゆるやかであったと報告されています^3），4）。このことから、食事と合わせた高カロリー療法が進行を遅らせる効果があるとされています。

一方、発症後期（人工呼吸器装着後）は代謝量の減少に伴い、必要なカロリーも減少します。そのため徐々に摂取カロリーも減らす必要があります。ちなみに、今の私の摂取カロリーは1日900kcalです。

薬物療法について

日本では長年、「リルゾール」と「エダラボン」の2剤が治療薬として認可されていました。詳しくは「ALSの治療法について〜栄養療法がとても大切！〜」をご参照ください。ここからは「enjoy！ALS」第1弾の連載を終了してからの2年間で新しく変わった治療について解説していきます。

【ALS最新治療】エダラボンの内服薬が登場！

1つ目は、エダラボンが点滴から内服に変わったことです。これはALS患者にとって非常にうれしい進展でした。2週間ごとに点滴を留置するわずらわしさから解放されたことで、QOLが大きく向上しました。

【ALS最新治療】第3の治療薬、高用量メコバラミンが承認！

2つ目は、高用量のメコバラミンが、2024年9月に世界に先駆けて日本で初めて承認されたことです。

メコバラミンは、高用量ビタミンB₁₂の筋肉注射製剤です。ビタミンB₁₂は昔から神経保護作用があることが知られており、500μgの錠剤が末梢神経障害の治療薬として広く医療現場で使用されてきました。

1990年代より、厚生労働省の研究班による臨床研究において、従来の承認用量の50～100倍量にあたる高用量メコバラミンが、ALSに対して臨床効果を示す可能性が示唆されました。これを受け、2006年から数百人規模の患者を対象とした臨床試験を経て、病初期のALS患者において進行スピードがゆるやかになったことが確認されたため、今回ついに承認されることになりました。

なぜ内服ではなく「筋肉注射」なのか？

では、なぜリルゾールやエダラボンのように内服製剤にならず、筋肉注射という痛みを伴う投与方法になったのでしょうか。

ビタミンB₁₂はさまざまな食品に含まれる水溶性ビタミンです。口から入ってきたビタミンB₁₂は、胃から分泌された「内因子」というタンパク質と結合し、小腸の末端である回腸から吸収され、血中に運ばれます。

図1に示したとおり、従来の用量である500μg程度の量であれば、ビタミンB₁₂は内因子と結合することができます。しかし、高用量メコバラミンはその100倍にあたる50mgものビタミンB₁₂が含有されているため、経口投与ではほとんどが内因子と結合せず、便として排泄されてしまいます。こうした理由から、内服よりも比較的緩徐に血中に運ばれる筋肉注射による投与方法が選ばれたのです。

図1　なぜ高用量メコバラミンは筋肉注射なのか

高用量のビタミンB₁₂は内服では吸収しきれません。そのため筋肉注射が必要なのです。

高用量メコバラミンは週2回のペースで筋肉注射を継続していく治療です。なるべく痛みを軽減できるように、投与していきましょう。

筋肉注射では、痛みを感じるポイントが3つあります。
1．注射針が皮膚に刺さるときの痛み
2．薬液が筋肉内を押し広げながら注入されるときの痛み
3．薬液と人体のpH（酸・塩基成分の割合）や浸透圧の違いによる痛み

これらの痛みを軽減するための工夫をご紹介します（図2）。

極力細い針を使用する

注射針は数字によって太さが分かれており、数字が大きいほど細い針になります。一般的に採血や点滴などで使用する針は22Gや23Gの太さですが、私は27Gというかなり細い針を使用しています。

それでも痛い場合は、針を刺す部分の皮膚を保冷剤などで冷やして感覚を鈍らせてから注射するとよいかと思います。

なるべくゆっくり注入する

なるべくゆっくりと薬液を注入していくことで痛みを和らげられます。

高用量メコバラミンはそもそも痛みが出にくい

薬液の成分によりますが、高用量メコバラミンは薬液のpHや浸透圧が人体に近いため、比較的痛みは少ないです。

図2　筋肉注射の痛みを和らげる工夫



^{高用量メコバラミンはpH・浸透圧の差が小さいため、薬液自体の刺激が少ない。これらのポイントを意識していただけるだけで、痛みに対する不安がだいぶ和らぐと思います。ぜひ参考にしてみてください。}

【ALS最新治療】トフェルセンの登場！　遺伝子治療への第一歩

3つ目は、2024年12月に、疫学のところで述べたSOD1という遺伝的原因を標的とする治療薬「トフェルセン」が日本でも承認されたことです。ちなみに、米国では2023年に迅速承認されています。

SOD1に変異をもつALS患者では、有害なタンパク質が運動ニューロンの変性を発現させ、進行性の筋力の低下や機能の喪失を招きます^5）。トフェルセンは根治的治療薬ではないものの、ALSの進行スピードを遅らせる効果が認められています。遺伝子にアプローチする初めての薬剤であることから、今後のALS治療に大きな期待がもてます。

わずか2年の間に、ALSの治療はこんなにも進歩しています。これらの事実は、ALS患者の皆さんにとって大きな希望になることでしょう！
　
　

【引用文献】
1）Nakamura R，Sone J，Atsuta N，et al：Next-generation sequencing of 28 ALS-related genes in a Japanese ALS cohort．Neurobiol Aging 2016；39（219）：e1-8．
2）葛原茂樹：ALS研究の最近の進歩：ALSとTDP-43．臨神経 2008；48（9）：625-633．
3）Shimizu T，Nakayama Y，Matsuda C，et al：Prognostic significance of body weight variation after diagnosis in ALS：a single-centre prospective cohort study．J Neurol 2019；266（6）：1412-1420．
4）Nakayama Y，Shimizu T，Matsuda C，et al：Body weight variation predicts disease progression after invasive ventilation in amyotrophic lateral sclerosis．Sci Rep 2019；9（1）：12262．
5）Akçimen F，Lopez ER，Landers JE，et al：Amyotrophic lateral sclerosis: translating genetic discoveries into therapies．Nat Rev Genet 2023；24（9）：642-658．

【参考文献】
○筋萎縮性側索硬化症診療ガイドライン作成委員会編，日本神経学会監修：筋萎縮性側索硬化症（ALS）診療ガイドライン2023．南江堂，東京，2023．